Με τη συνθήκη του Ταμασίου (10-5-1525) , η περιοχή των Αγράφων αποκτά καθεστώς αυτονομίας. Τα χωριά των Αγράφων κηρύσσονται αυτόνομα με διοίκηση από τοπικό συμβούλιο και υποχρεωτική καταβολή ετήσιας φορολογίας. Το συγκεκριμένο καθεστώς απέφερε σημαντικά οφέλη στους κατοίκους των Αγράφων και οικονομική άνθιση πάρα τη φορολογία. Αυτή την περίοδο χτίζονται μονές, εκκλησίες και σχολεία. Η περιοχή των Αγράφων προσελκύει ανθρώπους των γραμμάτων όπως ο σπουδαίος λόγιος Ευγένιος Γιαννούλης ο Αιτωλός και ο αγιογράφος Διονύσιος εκ Φουρνά.
Η Πύλη, λόγω του δύσβατου ανάγλυφου της περιοχής των Αγράφων, αναθέτει την ασφάλεια της περιοχής σε ντόπια συμβούλια αρχηγών χωριών οι οποίοι διέθεταν ένοπλα σώματα. Με αυτόν τον τρόπο προέκυψε το πρώτο και μεγαλύτερο αρματολίκι των Βαλκανίων, το αρματολίκι των Αγράφων.
Τα αρματολίκι ήταν περιοχή ευθύνης των αρματολών, όπου ένοπλες ομάδες ντόπιων αναλάμβαναν τη φύλαξη περασμάτων και την αντιμετώπιση ληστρικών επιδρομών. Στην περιοχή των Αγράφων ήταν ιδιαίτερα έντονη η παρουσία κλεφτών, η αντιμετώπιση των οποίων ήταν ευθύνη των αρματολών.
Προς τα τέλη του 18ου αιώνα οι ένοπλες δυνάμεις τις περιοχής - αρματολοί, κλέφτες - είχαν πολλαπλασιαστεί με περιστασιακές συγκρούσεις αλλά και συμφωνίες και συναινέσεις μεταξύ τους. Από τις αρχές του 19ου αιώνα και προς την Επανάσταση, ενώ για πολλές δεκαετίες βρίσκονταν αντιμέτωπες, συνεργάζονται στην προετοιμασία των επαναστατικών κινήσεων. Το αρματολίκι, στην τελευταία περίοδο της Τουρκοκρατίας, μαζί με τα λημέρια των κλεφτών, είναι οι εστίες που πυρακτώνουν το εθνικό φρόνημα.
Από το αρματολίκι των Αγράφων πέρασαν πολλές σημαντικές προσωπικότητες τόσο των προεπαναστατικών χρόνων όσο και της περιόδου της Επανάστασης όπως το Μικρό Χορμόπουλο, οι Μπουκουβαλαίοι , ο καπετάν Δίπλας, ο Κατσαντώνης, ο Καραϊσκάκης κ.ά.