Η Μονή βρίσκεται στο τρίγωνο συμβολής των ποταμών Αχελώου και Αγραφιώτη, στη Δυτική Ευρυτανία. Από την ίδρυσή της μέχρι σήμερα αποτελεί σπουδαίο κέντρο οργανωμένου μοναστικού βίου στην περιοχή της Ευρυτανίας.
Η ίδρυση της Μονής τοποθετείται στα μέσα του 16ου αιώνα και συγκεκριμένα το έτος 1556, όταν ο ιερομόναχος Μεθόδιος και ο μοναχός Δαβίδ φθάνουν στην περιοχή και αποφασίζουν να ιδρύσουν Μονή με τη βοήθεια των γειτονικών κοινοτήτων. Σύμφωνα με τη σωζόμενη ιδρυτική Διάταξη του Δαβίδ, η Μονή ιδρύεται το 1556 και αργότερα το ίδιο έτος εκδίδεται από τον Πατριάρχη Διονύσιο Β’ σιγίλλιο ανακηρύσσοντας τη Μονή σταυροπηγιακή. Χάρη των υψηλών διασυνδέσεων με το Πατριαρχείο, με απόδημους Αγραφιώτες και Ευρυτάνες στη Κωνσταντινούπολη και τη Βλαχία, η Μονή γίνεται ονομαστή και μέσω των δωρεών και των ενισχύσεων συγκεντρώνει ένα πλούτο από βιβλία, αντικείμενα και χειρόγραφους κώδικες.
Με τη Μονή Τατάρνας είχε συνδεθεί και ο σπουδαίος λόγιος Ευγένιος Γιαννούλης ο Αιτωλός. Το 1616, σε ηλικία σχεδόν 18 ετών, φθάνει στη Μονή όπου χειροτονήθηκε διάκονος. Ο Ευγένιος διατήρησε στενό δεσμό με το μοναστήρι της Τατάρνας καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής του. Χαρακτηριστικό είναι το αφιέρωμά του στο μοναστήρι την περίοδο που δίδασκε στη Σχολή Καρπενησίου (1650) και αφορούσε ένα πολύτιμο δισκοπότηρο.
Η Μονή την περίοδο της Τουρκοκρατίας, εκτός από κέντρο μοναστικού βίου, αποτέλεσε και σημαντικό - όπως φαίνεται από τις επιστολές του Ευγένιου του Αιτωλού και του Αναστάσιου Γόρδιο - κέντρο πνευματικής αφύπνισης με αποτέλεσμα τις συνεχείς διώξεις και καταστροφές.
Επίσης , η Μονή διαδραμάτισε καίριο ρόλο τα προεπαναστατικά χρόνια καθώς κατά την περίοδο της Επανάστασης. Οι κλέφτες των προεπαναστατικών χρόνων κατέφευγαν συχνά στην Ιερά Μονή Τατάρνας κι έβρισκαν καταφύγιο. Προσωπικότητες όπως ο Κατσαντώνης και ο Καραϊσκάκης έχουν περάσει από τη Μονή, η οποία αποτελούσε κέντρο αντίστασης στο ζυγό κατά την Τουρκοκρατία.
Στην περίοδο της Επανάστασης, ο ηγούμενος Κυπριανός και οι μοναχοί της Μονής συμμετείχαν στην πρώτη μάχη των επαναστατημένων Ελλήνων στην περιοχή της Ρούμελης, τη μάχη της Τατάρνας(22-3-1821). Ο Κυπριανός και οι μοναχοί μαζί με τον Οδυσσέα Ανδρούτσο επιτίθενται στο ασκέρι του Χασάνμπεη Γκέκα, στο παλιό γεφύρι της Τατάρνας.
Σήμερα, δεν υπάρχει το παλιό μοναστήρι καθώς γκρεμίστηκε το 1963 μετά από σεισμό. Το 1969 ανοικοδομήθηκε το νέο μοναστήρι σε διπλανή θέση από την παλιά μονή.